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Les maladies auto-immunes, quand le système immunitaire se trompe de cible

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Written by: Cécile Lecoeur, Bio-statisticienne, Centre national de la recherche scientifique (CNRS)

Parfois le système immunitaire confond le soi et le non-soi. Noah Buscher / Unsplash

Cet article est publié dans le cadre de la Fête de la Science 2018 dont The Conversation France est partenaire. Retrouvez tous les débats et les événements de votre région sur le site Fetedelascience.fr.


Sclérose en plaque, diabète de type 1, psoriasis, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disseminé… Il existe plus de 80 maladies auto-immunes qui touchent entre 5 et 10 % de la population mondiale. Parmi les personnes atteintes, environ 75 % sont des femmes. Retour sur les mécanismes à l’origine de ces affections, qui représentent aujourd’hui la troisième cause de morbidité après les maladies cardio-vasculaires et les cancers.

Une origine multifactorielle

Les maladies auto-immunes sont généralement des maladies chroniques. Il existe toutefois des formes transitoires qui sont induites par un facteur environnemental, comme un traitement thérapeutique, et disparaissent avec la suppression de ce facteur.

Ces affections sont classées en 2 groupes. Elles sont dites spécifiques quand un seul tissu ou organe est touché. Si différentes régions du corps sont atteintes, on parle de maladies auto-immunes systémiques.

Ces maladies sont multifactorielles : elles sont provoquées par différents facteurs interagissant entre eux. Ces facteurs peuvent être regroupés en 3 catégories :

  • les facteurs génétiques ;

  • Les facteurs endogènes (internes à l’organisme) que sont par exemple le microbiote ou le genre auquel appartient l’individu ;

  • Les facteurs exogènes, qui sont liés à l’hygiène de vie, ou au type de pathogène rencontré (virus, bactérie, parasite).




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Un coupable : le système immunitaire

Les maladies auto-immunes sont des pathologies du système immunitaire causées par un manque de tolérance au soi.

Pour mémoire, le système immunitaire fonctionne grâce à la distinction entre le « soi », c’est-à-dire tout ce qui fait partie de l’organisme, et le « non-soi », qui lui est étranger. En cas d’infection par un agent infectieux, les cellules du système immunitaire vont détecter l’anomalie et réagir. Cette détection a lieu grâce à la reconnaissance d’« antigènes », des substances portées par les envahisseurs (qu’il s’agisse d’un grain de pollen, d’un organe greffé, d’un virus…). Ces antigènes sont reconnus comme étrangers à l’organisme par les agents du système immunitaire.

L’organisme a ses propres antigènes, appelés auto-antigènes. Ceux-ci sont des « marqueurs du soi » : ils sont reconnus comme étrangers par les autres organismes mais sont tolérés, en temps normal, par son propre système immunitaire.

Toutefois, dans les maladies auto-immunes, certaines cellules impliquées dans la défense immunitaire, des globules blancs appelés lymphocytes, vont s’activer au contact des antigènes marqueurs du soi. De tels lymphocytes sont dits lymphocytes auto-réactifs.

Qu’est-ce qu’un lymphocyte ?

Apprendre a reconnaître le soi

Deux « écoles » permettent aux cellules du système immunitaire d’apprendre à tolérer le soi, c’est-à-dire à ne pas le considérer comme un danger. Il y a une école centrale et une école périphérique. L’école centrale est localisée dans le thymus et la moelle osseuse. L’école périphérique est principalement localisée dans les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales et les plaques de Peyer, situées dans l’intestin grêle.

Dans ces organes lymphoïdes, des milliers d’auto-antigènes sont présentés aux lymphocytes. Si ceux-ci n’ont pas de forte affinité avec ces auto-antigènes, en d’autres termes, s’ils ne les « reconnaissent » pas, ils poursuivront leur développement et rejoindront l’armada de lymphocytes qui surveilleront l’organisme pour détecter les intrus.

Dans le cas contraire, si le lymphocyte réagit au contact des antigènes marqueurs du soi, on dit qu’il est auto-réactif. Un processus correctif va se mettre en place afin d’éviter que ce lymphocyte et ses descendants ne s’attaquent à l’organisme.

Ces stratégies correctives sont au nombre de quatre. La correction la plus radicale consiste à faire entrer le lymphocyte dans un programme de mort cellulaire appelée apoptose. De façon moins expéditive, le lymphocyte peut être « mis en veille », on parle alors d’anergie. Le lymphocyte auto-réactif peut aussi être contrôlé par d’autres facteurs du système immunitaires, comme les lymphocytes T régulateurs (LTreg), une catégorie de lymphocytes qui inhibent la prolifération des autres lymphocytes. Enfin, la dernière stratégie pouvant être adoptée est de modifier le lymphocyte autoréactif pour réduire son affinité avec l’auto-antigène (pour qu’il « reconnaisse » moins bien l’auto-antigène).

Quand les lymphocytes font l’école buissonnière

Malgré ces points de contrôle et processus correctifs de nombreuses défaillances peuvent survenir, entraînant l’apparition de maladies auto-immunes.

L’apprentissage des lymphocytes peut être incomplet. En effet, tous les auto-antigènes ne sont pas présentés aux lymphocytes. Il se peut aussi que la quantité d’auto-antigènes présentés soit trop faibles. Par ailleurs, certains lymphocytes auto-réactifs qui s’étaient retrouvés en état d’anergie peuvent se réactiver, devenant de ce fait dangereux pour l’organisme.

Des dysfonctionnement peuvent aussi affecter les lymphocytes T régulateurs. Or ces derniers sont essentiels pour réguler l’activité du système immunitaire. Une mutation dans le gène FOXP3 peut par exemple entraîner une altération de la fonction des LTreg, voire leur absence complète. Cette carence est à l’origine du Syndrome de dérèglement immunitaire-polyendocrinopathie-entéropathie lié à l’X.

La défaillance peut provenir également d’une dérégulation de l’activité cellulaire. Ainsi, la surproduction de certaines molécules impliquées dans la communication entre cellules du système immunitaire peut favoriser la survie et la différentiation des lymphocytes B, et notamment des lymphocytes B auto-réactifs.

Enfin, le système immunitaire peut également être amené à produire des lymphocytes contre des auto-antigènes qu’il n’aurait jamais dû rencontrer.

En effet, dans certains tissus les auto-antigènes sont cloisonnés. Il arrive cependant qu’au cours d’une infection le tissu soit endommagé et que les auto-antigènes soient libérés, entrant en contact avec les cellules immunitaires.

Comment soigner les maladies auto-immunes ?

Les traitements appliqués dans le cadre des maladies auto-immunes ont pour but de contrôler, voire de rétablir une bonne réponse immunitaire. Les angles d’attaque sont nombreux mais les traitements ne sont pas toujours sans risque.

On distingue deux types de traitements : spécifiques et non spécifiques.

Les traitements non spécifiques présentent l’inconvénient de calmer tout le système immunitaire, et rendent ainsi l’organisme plus vulnérable aux agents pathogènes. C’est le cas des immunosuppresseurs qui vont inhiber la prolifération des lymphocytes.

Au nombre des traitements spécifiques figurent les thérapies basées sur des anticorps monoclonaux. Ces derniers sont confectionnés de manière à neutraliser la cible thérapeutique (récepteurs ou autres molécules). Ces anticorps monoclonaux présentent l’avantage de ne pas être toxiques pour l’organisme. L’ablation du tissu atteint (thymus, intestin…) peut également être conduite.

De nouvelles solutions basées sur la thérapie cellulaire commencent à se mettre en place. Il s’agit d’injecter des cellules saines dans l’organisme, pour rétablir le bon fonctionnement du système immunitaire. Il est par exemple possible d’injecter des LTreg pré-activés, de manière à moduler la réponse immunitaire. Dans certains cas, le patient présente une complète rémission.

Des cellules souches hématopoïétiques, qui sont à l’origine de tous les types cellulaires présents dans le sang dont les globules blancs, peuvent aussi être greffées. Mais ce traitement, lourd, est réservé aux patients présentant une forme sévère de la maladie, une résistance aux traitements déjà suivis ou une diminution de l’espérance de vie.

The Conversation

Cécile Lecoeur ne travaille pas, ne conseille pas, ne possède pas de parts, ne reçoit pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n'a déclaré aucune autre affiliation que son poste universitaire.

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